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Effetto di APOE e di altre varianti genetiche comuni sull'insorgenza della malattia di Alzheimer e della demenza

La malattia di Alzheimer è una delle malattie più ereditarie negli anziani, e il tipo più comune di demenza.
Oltre al principale determinante genetico della malattia di Alzheimer, il gene APOE, 23 varianti genetiche sono state associate alla malattia.

Sono stati valutati gli effetti di queste varianti e di APOE sul rischio cumulativo e sull'età di esordio della malattia di Alzheimer e di tutte le cause di demenza.

È stata studiata la demenza incidente in partecipanti cognitivamente sani di età superiore a 45 anni dal Rotterdam Study, uno studio prospettico di coorte con sede a Rotterdam, Paesi Bassi, incentrato su disturbi neurologici, cardiovascolari, endocrini e oftalmologici e altre malattie in pazienti anziani.
Il Rotterdam Study comprende partecipanti a tre coorti di base ( avviate nel 1990, 2000 e 2006 ), che vengono re-invitate al Centro di ricerca ogni 3-4 anni e continuamente monitorate.

Sono state calcolate curve cumulative di incidenza fino a 100 anni per la malattia di Alzheimer e la demenza, tenendo conto della mortalità come evento concorrente.
Queste curve di rischio sono state stratificate dai genotipi APOE, terzili di un punteggio di rischio genetico ponderato ( GRS ) di 23 varianti genetiche associate alla malattia di Alzheimer e storia di demenza dei genitori.

Sono stati inclusi 12.255 partecipanti su 14.926 ( 58.5% donne ) del Rotterdam Study.

Durante un follow-up mediano di 11.0 anni, 1.609 partecipanti hanno sviluppato demenza, di cui 1.262 ( 78% ) sono stati classificati come affetti da malattia di Alzheimer; 3.310 persone sono morte per cause diverse dalla demenza.

Sia APOE che GRS hanno modificato significativamente i rischi della malattia di Alzheimer e della demenza.

Esistono prove di una significativa interazione tra i genotipi APOE e GRS per l'associazione con la malattia di Alzheimer ( P=0.03 ) e la demenza ( P=0.04 ); il rischio per i portatori omozigoti di APOE epsilon-4 è stato modificato maggiormente da GRS.

Nei portatori omozigoti di APOE epsilon-4, la differenza tra terzile ad alto rischio e terzile a basso rischio per un’età di 85 anni è stata del 27.0% per la malattia di Alzheimer e del 37.2% per la demenza ( P=2.2 x 10-4 ), che si traduce in una differenza di età di 7-10 anni all'esordio.

Confrontando gli estremi di rischio, che erano portatori omozigoti per APOE epsilon-2 o eterozigoti con una copia ciascuno degli alleli epsilon-2 ed epsilon-3 nel terzile a basso rischio di GRS rispetto a portatori omozigoti per APOE epsilon-4 nel terzile ad alto rischio di GRS, la differenza di rischio per un’età di 85 anni è stata pari al 58.6% ( 4.1% vs 62.7%; P=6.2 x 10-13 ) per la malattia di Alzheimer e 70.3% ( 7.2% vs 77.5%; P=3.0 x 10-23 ) per la demenza.

Queste differenze di rischio si traducono in una differenza di età di 18-29 anni all'esordio per la malattia di Alzheimer e una differenza di età di 18-23 anni al momento della comparsa della demenza.
Questa differenza diventa più pronunciata quando si considera la storia genitoriale della demenza ( differenza di rischio 83.8%; P=1.1 x 10-20 ).

Varianti comuni con piccoli effetti individuali hanno modificato congiuntamente il rischio e l'età all'esordio della malattia di Alzheimer e della demenza, in particolare nei portatori di APOE epsilon-4.
Questi risultati hanno evidenziato il potenziale di varianti comuni nel determinare il rischio di malattia di Alzheimer. ( Xagena2018 )

van der Lee SJ et al, Lancet Neurol 2018; 17: 434-444

Neuro2018